Медико-социальные проблемы курации больных с акромегалией.
Е.И.Марова, В.С.Пронин, С.Э.Агаджанян, Н.Н.Молитвословова, В.В.Вакс, М.Б.Анциферов, Т.М.Алексеева
Среди известных гипоталамо-гипофизарных нарушений акромегалия занимает особое место в связи с сохраняющимся диссонансом между относительной легкостью диагностики заболевания и существующей трудностью его адекватного лечения. Причем последняя обусловлена не столько патогенетическими особенностями этой патологии, сколько недоступностью (в силу их высокой стоимости) для большинства пациентов современных методовдиагностики и лечения.
Поэтому, несмотря на относительно небольшую распространенность нозологии* (примерно 60–70 случаев на 1 млн жителей), акромегалию вполне можно отнести к социально-значимым заболеваниям, носители которых нуждаются в постоянной государственной опеке. Такое заключение обусловлено, с одной стороны, спецификой заболевания, проявляющейся высоким индексом инвалидизации и смертности, вызванным прогрессирующим и множественным поражением жизненно важных органов, тогда как с другой – существующим высокозатратным характером обследования и лечения, реально ограничивающим доступность квалифицированной медицинской помощи для большинства пациентов.
Показано, что смертность больных акромегалией при отсутствии своевременного и адекватного лечения в 4–10 раз превышает таковую в общей популяции, что прямо коррелирует с продолжительностью патологического повышения уровней гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора-I (ИРФ-I). Около 50% нелеченых больных умирают в возрасте до 50 лет. Преждевременному летальному исходу при акромегалии способствуют: острые сердечно-сосудистые осложнения, респираторная недостаточность, выраженные эндокринно-обменные нарушения, а также развитие злокачественных неоплазий [1–3]. Чаще всего выявляются колоректальный рак, рак пищевода, желудка, молочной железы. Смертность больных акромегалией от рака толстой кишки оказалась в 2,5 раза выше, чем в общей популяции [4, 5]. Причем чем более выражена степень системных и органных нарушений и чем позже предпринято лечение, тем хуже прогноз заболевания.
Все это указывает на необходимость наиболее ранней диагностики акромегалии с целью своевременного начала адекватных лечебных мероприятий.
За последние годы благодаря внедрению в клиническую практику новых медицинских технологий произошел качественный пересмотр существовавших ранее критериев компенсации заболевания, а также алгоритмов диагностического обследования и лечения больных акромегалией. Если не так давно вполне допустимым считалось некоторое снижение уровня гормона роста в крови, то на сегодняшний день это является совершенно неприемлемым, поскольку не предохраняет пациентов от ранней инвалидизации и преждевременной смертности. Согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям было показано, что при содержании гормона роста в крови более 4 нг/мл смертность больных акромегалией была достоверно выше, по сравнению с теми случаями, когда величина соматотропного гормона (СТГ) поддерживалась на уровне менее 4 нг/мл [1].
Современный алгоритм лечения акромегалии.
рис 1.
Ситуация усугубляется отсутствием статистических данных о числе больных акромегалией, нормативной базы, современных унифицированных алгоритмов диагностики и лечения заболевания, а также недостаточной информированностью практических врачей о современных методах лечения.
Все сказанное указывает на необходимость создания единого междисциплинарного координационного центра (с участием эндокринологов, нейрохирургов, радиологов, организаторов здравоохранения), в сферу деятельности которого входило бы решение организационных и методологических вопросов, направленных на повышение качества и доступности квалифицированной медицинской помощи больным акромегалией. Первым шагом в этом направлении является создание в Москве регистра больных акромегалией, позволяющего получить объективные сведения о числе пациентов и качестве оказываемой им медицинской помощи.
В процессе формирования регистра предполагается решить несколько практических задач:
1. Определить распространенность и заболеваемость акромегалией в Москве, создать структурированную электронную базу данных, необходимую для динамического анализа.
2. Оценить потребность и доступность для населения современных методов диагностики и адекватность применяющихся в настоящее время способов лечения.
3. Изучить эффективность использования новых лекарственных форм лечения акромегалии.
4. Принять консенсус по тактике обследования и лечения больных с привлечением ведущих специалистов, занимающихся этой проблемой с целью повсеместного внедрения согласованных методов специализированной медицинской помощи в клиническую практику.
На сегодняшний день в базу данных по Москве включены 126 пациентов с акромегалией в возрасте от 17 до 84 лет. Мужчин – 26, женщин – 100. Время дебюта заболевания – 3–4-я декады жизни. Средняя продолжительность периода от клинической манифестации заболевания до постановки диагноза составила 7–10 лет. Большинство пациентов – это люди трудоспособного возраста, имеющие I–II группу инвалидности в связи с основным заболеванием.
При обследовании выявлены следующие характерные для акромегалии изменения. Микроаденома гипофиза обнаружена у 65% больных и макроаденома – у 35%. Артериальная гипертензия, кардиомегалия, гипертрофия левого желудочка наблюдались у 93% больных, атеросклеротический кардиосклероз с дилатацией полостей сердца и развитием относительной недостаточности клапанов – в 60% случаев. Диффузный, узловой или смешанный зоб наблюдался у 69% пациентов (из них 6 были прооперированы по поводу фолликулярной аденомы). У женщин частота выявления миомы матки, фиброзно-кистозной мастопатии, рака молочной железы составила 17, 15 и 3% соответственно. В 12% случаев были отмечены полипы толстой кишки, у 20% больных выявлено нарушение толерантности к глюкозе или манифестный сахарный диабет.
Показательно, что, несмотря на характерные для заболевания внешние данные, наличие того или иного осложнения у большинства пациентов не всегда связывалось с активностью акромегалии, в результате чего длительное время больным оказывалось безуспешное симптоматическое лечение по поводу артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, артропатий, сахарного диабета и т.д. Нередко больные (без учета наличия повышенных уровней гормона роста или ИРФ-I в крови) подвергались повторным оперативным вмешательствам по поводу узлового зоба, миомы матки, онкологических процессов различной локализации.
Целью лечения больных акромегалией является ликвидация (или блокирование) источника избыточной продукции СТГ, нормализация секреции СТГ и ИРФ-I, устранение клинических симптомов заболевания и повышение качества жизни. Основными факторами, определяющими метод лечения, являются размер и характер роста аденомы, степень ее функциональной активности, состояние зрительных функций, выраженность органных и метаболических осложнений, возраст и материальное положение больного.
Из общего числа включенных в регистр пациентов 123 больным ранее были проведены следующие виды лечения: транскраниальная или трансназальная аденомэктомия – у 55, лучевая терапия (теле-гамма-терапия, протонное облучение гипофиза) – у 33, назначение агонистов допамина (бромокриптин, каберголин) – у 35.
При анализе адекватности проведенного лечения мы опирались на согласованные критерии ремиссии акромегалии, принятые в 2000 г. на Международной консенсусной конференции, согласно которым полная клиническая и биохимическая ремиссия заболевания выставляется в тех случаях, когда:
• базальный уровень СТГ ниже 2,5 мкг/л;
• снижение СТГ на фоне проведения орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с приемом 75 г глюкозы ниже 1 мкг/л;
• нормализация концентрации ИРФ-I до возрастной нормы;
• отсутствие клинической активности заболевания [6].
При обследовании включенных в регистр пациентов нами были получены данные, свидетельствующие о том, что в подавляющем большинстве случаев оказываемая ранее медицинская помощь, к сожалению, не приводила к клинической и лабораторной ремиссии заболевания и, следовательно, практически не способствовала улучшению жизненного прогноза больных акромегалией.
Так, из 123 человек полная ремиссия заболевания зарегистрирована только у 25 (21%) больных. Неполная ремиссия выявлена у 30 (24%) пациентов. Отсутствие клинической и лабораторной ремиссии отмечено у 68 (55%) человек. Таким образом, примерно около 80% больных, получивших различного рода лечение по поводу акромегалии, на момент обследования пребывали в активной стадии заболевания и нуждались в дальнейшей терапии. Уместно также подчеркнуть, что запоздалая диагностика, неэффективное лечение и его побочные действия приводили к развитию у больных полиорганной патологии, что существенно ограничивало возможности дальнейшего лечебного маневра и снижало качество жизни пациентов. Понятно, что продолжающееся прогрессирование заболевания сопровождалось возрастанием нагрузки на врачей других специальностей, лабораторные и диагностические службы.
Обратимся к анализу эффективности предпринятых у больных акромегалиейметодов лечения. Как известно, в настоящее время существует три метода лечения акромегалии (хирургический, радиологический и медикаментозный), приоритетность использования которых по мере уточнения этиологии заболевания и появления новых медицинских технологий со временем менялась.
На рисунке 1. представлен рекомендуемый экспертами алгоритм лечениябольных акромегалией.
Как известно, терапией первой линии при лечении пациентов с акромегалией является транссфеноидальная или транскраниальная аденомэктомия.
Наиболее перспективным является использование технологии селективной аденомэктомии трансназально-транссфеноидальным доступом с применением эндоскопической техники [7]. Эндоскопический видеомониторинг предоставляет нейрохирургу возможность дифференцировать опухоль от нормальной ткани гипофиза и определять характер взаимоотношений аденомы с окружающими структурами. В случае радикального удаления опухоли у больных быстро наступает нормализация уровней СТГ и ИРФ-I, что сопровождается улучшением их самочувствия и регрессом клинических проявлений заболевания. Из общего числа пациентов, подвергнутых оперативному вмешательству (55 пациентов), полная ремиссия была выявлена у 15 больных (27% от всего числа произведенных оперативных вмешательств).
При этом наибольший процент положительных результатов был получен в подгруппе больных с микроаденомами гипофиза, которым была предпринята селективная трансназальная аденомэктомия. К сожалению, запоздалая диагностика заболевания нередко приводила к тому, что при постановке диагноза у больных уже присутствовала макроаденома гипофиза с экстраселлярным и инвазивным ростом, что негативно влияло на радикальность оперативного вмешательства. В этих случаях больным дополнительно назначалось лучевое лечение.
Способы лучевой терапии (рентгенотерапия, теле-гамма-терапия, протонное облучение) в свое время широко использовали при лечении больныхакромегалией, однако ввиду выраженной отсроченности клинического эффекта и тяжести развивающихся осложнений (гипопитуитаризм, неврологические нарушения, лучевые некрозы, постлучевая энцефалопатия, злокачественные опухоли головного мозга) показания к этому виду терапии в настоящее время значительно сузились [1]. При этом преимущественно используются виды радиотерапии, воздействие которых на опухоль носит более локальный и менее безопасный для окружающих тканей характер (протонотерапия, гамма-нож).
Применение высоких доз облучения на небольшом участке опухоли позволяет за один сеанс обеспечить ее полную деструкцию. Согласно современным рекомендациям показаниями для проведения лучевой терапии являются неэффективность (или отказ) хирургического или медикаментозного видов лечения. По нашим данным, только у 7 из 33 облученных больных наблюдалась полная ремиссия заболевания, при этом у 4 из них параллельно были выявлены признаки гипофизарной недостаточности. Потенциальная опасность проведения радиотерапии делает более предпочтительным использование медикаментозного метода лечения в качестве второй линии терапии у большинства больных.
За последние десятилетия медикаментозный метод лечения претерпел самые разительные изменения и в настоящее время успешно конкурирует с оперативным вмешательством. В качестве лекарственной терапии при акромегалии с середины 1970-х годов традиционно используются агонисты дофамина – бромокриптин, квинаголид и каберголин, обладающие способностью в 40–50% случаев вызывать снижение уровней гормона роста и ИРФ-I. Клиническое улучшение проявлялось уменьшением интенсивности головных болей, отечности мягких тканей, что отражалось в смягчении черт лица и уменьшении размеров кистей, стоп. Отмечалось прекращение галактореи, нормализация менструального цикла, повышение либидо и потенции у мужчин [8]. В последующем было установлено, что наиболее значимая эффективность использования этих препаратов наблюдалась при лечениибольных со смешанными гормонально-активными опухолями (соматопролактиномами), продуцирующими как гормон роста, так и пролактин, что обусловлено влиянием препарата на Д2-рецепторы опухолевых клеток. К сожалению, при динамическом исследовании не было зафиксировано достоверного уменьшения размеров опухоли у больных акромегалией, длительно принимающих бромокриптин.
Наш ретроспективный анализ также подтвердил избирательный характер действия препаратов этой группы. Из 26 больных, получавших агонисты дофамина, полная клинико-биохимическая ремиссия наблюдалась только у 3 больных, которым препарат был назначен после нерадикального удаления соматопролактином.
Более обнадеживающие результаты были получены при клиническом использовании таких синтетических аналогов соматостатина, как октреотид, ланреотид, обладающих более выраженным и продолжительным по сравнению с нативным гормоном терапевтическим действием.
Октреотид – первый клинически апробированный аналог соматостатина, используемый в клинической практике с середины 1980-х годов. Препарат в 45 раз сильнее нативного соматостатина, имеет высокое сродство ко 2-му подтипу рецепторов, среднее к 3 и 5-му подтипам и вовсе не связывается с 1 и 4-м подтипами соматостатиновых рецепторов. Продолжительность терапевтического действия составляет 8 ч, поэтому препарат вводят 3 раза в сутки подкожно. Обычно разовая доза сандостатина равняется 100–200 мкг препарата на одну инъекцию.
Октреотид ЛАР представляет собой субстанцию октреотида (10–30 мг), смешанного с полимерным матриксом (DL-лактит-ко-гликолид + стерильный маннитол) с образованием микросфер. После внутримышечного введения происходит постепенное высвобождение активного вещества из микросфер с последующей деградацией полимерной основы. Благодаря этому достигается пролонгация терапевтического действия одной инъекции до 28–32 дней.
Как показывает клиническая практика, синтетические аналоги соматостатина являются эффективным средством и в качестве первичного метода лечения, особенно в тех случаях, когда имеются противопоказания к проведению нейрохирургического вмешательствам или отказ от операции, а также у лиц пожилого возраста.
Доказано, что аналоги соматостатина также могут успешно применяться в качестве предоперационной подготовки, поскольку более чем у 70% больных после длительного лечения этими препаратами наблюдается не только нормализация уровней СТГ и ИРФ-I, но и уменьшение исходных размеров опухоли. Последнее также является немаловажным, поскольку при наличии у пациента макроаденомы предварительный прием аналогов соматостатина позволяет провести оперативное лечение не транскраниальным, а более щадящим трансназальным доступом, уменьшая тем самым число возможных послеоперационных осложнений. Кроме того, препарат можно использовать у больных, перенесших лучевую терапию, на период, необходимый для наступления положительного результата от проведенного облучения [9, 10].
На базе Эндокринологического научного центра и клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова лечение октреотидом ЛАР (в месячной дозе 20–30 мг) было проведено у 21 пациента. Показаниями к его назначению были либо нерадикальность, либо отказ пациентов от оперативного вмешательства.
Максимальная продолжительность лечения составила 24 мес. Как показали результаты лечения, у 19 больных с активной стадией акромегалии отмечено достоверное снижение показателей СТГ и ИРФ-I, согласующееся с улучшением клинической картины заболевания и повышением качества жизни пациентов.
Таким образом, полученные данные подтвердили эффективность новейших методов лечения акромегалии и необходимость соблюдения общепринятого алгоритма.
К сожалению, постоянно приходится констатировать, что современные методы обследования и лечения акромегалии, включая и использование аналогов соматостатина, остаются (в силу их дороговизны) востребованными только для 20–30% из общего числа нуждающихся в них пациентов, что при наличии современных медицинских возможностей фатально обрекает большинство больных на преждевременную инвалидизацию и смертность. Следует отметить, что проблема стоимости медицинских услуг является не только социальной, но и клинической, поскольку существующие высокие материальные затраты на медицинское пособие не только ограничивают возможности пациентов по проведению регулярного обследования и адекватного лечения, но и вынуждают врачей обращаться к менее эффективным, но относительно дешевым видам лечения, обрекая тем самым больного на новые проблемы.
Можно сделать вывод, что высокая стоимость лечения оказывает негативное влияние на качество лечебного процесса. Поэтому вполне целесообразным представляется постановка вопроса о льготном диагностическом и лекарственном обеспечении данного контингента больных. Полагаем, что ответственная позиция со стороны федеральных и столичных органов здравоохранения должна, на наш взгляд, проявиться в разработке мероприятий, позволяющих обеспечить всем пациентам равную доступность к современным методам обследования и лечения.